我国科学家发现中介体MED23突变的致病机制
时间:2023-03-04 来源:中华人民共和国科学技术部 作者:佚名
转录中介体是一类在进化上高度保守的多亚基复合物,被称为真核生物基因转录的中央控制器,其中MED23亚基突变与家族性智力障碍有关,但发病机制仍不清楚。近期,复旦大学和中国科学院大学的联合研究团队发现,MED23突变通过改变染色质构象和增强子活性而使基因表达失调。研究成果发表在《Nucleic Acids Research》期刊,标题为“An intellectual disability-related MED23 mutation dysregulates gene expression by altering chromatin conformation and enhancer activities”。
研究人员首先构建了与智力障碍相关的MED23 R617Q突变小鼠和细胞系,研究结果表明,在小鼠中,MED23蛋白水平显著降低,并表现出胚胎致死性;但在人类细胞系HEK293T中,MED23蛋白可以正常表达。然后,通过RNA-seq以及血清刺激等方法,研究人员发现,在HEK293T细胞系中,R617Q突变不会改变MED23表达和中介体完整性,但会损害其结合转录因子ELK1和E1A的转录活性,并且导致即刻早期基因(IEG)FOS和JUN的表达异常升高,而IEG对于神经系统发育和智力发育至关重要。接下来,结合染色质免疫共沉淀、高通量测序(ChIP-seq)和Hi-C等技术,研究人员发现,MED23 R617Q突变特异性降低增强子活性,从而减弱增强子与启动子之间的相互作用,进而改变染色质的三维构象,导致DACH1基因表达下调,最终导致与学习记忆密切相关的FOS和JUN表达的异常升高,引发智力障碍。
总之,这项研究为与MED23 R617Q突变相关的智力障碍提供了新的解释,并为智力发育相关疾病的诊疗提供了新的视角。
注:此研究成果摘自《Nucleic Acids Research》期刊原文章,文章内容不代表站观点和立场,仅供参考。
原文链接:https://www.most.gov.cn/gnwkjdt/202303/t20230302_184899.html
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